Drug Discovery Explained

¿Cómo se descubren los medicamentos que salvan vidas?

Acompaña a la investigadora de DNDi y presentadora de la serie, Fanny Escudié, para conocer cómo los científicos están utilizando las tecnologías más avanzadas para mejorar la vida de millones de pacientes olvidados en todo el mundo.

Episodios

Episodio 1 (en inglés)
What are host-directed therapies?

Episodio 2 (en inglés)
What is high-throughput screening?

Episodio 3 (en inglés)
What is lead optimization?

Episodio 4
Chagas: ¿Será que el parásito desapareció?

Episodio 4

Enfermedad de Chagas: Un método innovador para enfrentar el desafío de larga data de los biomarcadores

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''Un gran desafío en el campo de la investigación y el desarrollo de medicamentos es que, si no puedes medir el efecto del medicamento que estás desarrollando, no puedes demostrar que funciona. Este es un problema que los científicos en busca de nuevos tratamientos para la enfermedad de Chagas han enfrentado durante más de medio siglo", afirma Eric Chatelain, Líder del Programa de Descubrimiento de Medicamentos de DNDi.

Los parásitos que causan la enfermedad de Chagas pueden esconderse de manera indetectable en el cuerpo humano durante años, incluso décadas, lo que dificulta enormemente evaluar si un medicamento en estudio realmente los está eliminando. Sin embargo, DNDi y su socio InfYnity Biomarkers han desarrollado un método innovador que podría ser clave para desbloquear investigaciones y encontrar nuevos tratamientos.

¿Qué es la enfermedad de Chagas?

La enfermedad de Chagas es una enfermedad desatendida y potencialmente mortal que afecta a entre 6 y 7 millones de personas, principalmente en América Latina, y que se está propagando a otras regiones debido a los movimientos poblacionales. Es causada por un parásito llamado Trypanosoma cruzi, transmitido a los humanos por la picadura de insectos conocidos como "chinches besuconas" o "vinchucas". La transmisión también puede ocurrir de madre a hijo y a través de alimentos y bebidas contaminados.

La enfermedad de Chagas a menudo permanece asintomática, pero provoca complicaciones graves en aproximadamente el 30% de las personas infectadas. Los síntomas incluyen daños a órganos como el tracto gastrointestinal y el corazón, con lesiones cardíacas que pueden provocar muerte súbita. Como muchas personas no saben que están infectadas hasta que es demasiado tarde, a veces se le llama "el asesino silencioso".

A pesar de la alta carga de la enfermedad, los tratamientos existentes para la enfermedad de Chagas están lejos de ser ideales. Fueron descubiertos hace más de 50 años y pueden causar efectos secundarios graves. Además, deben administrarse durante un período de dos a tres meses, lo que dificulta la adherencia de los pacientes al tratamiento. Aun así, avanzar en la búsqueda de tratamientos más efectivos ha sido extremadamente desafiante.

A 'kissing bug', the insect that transmits Chagas disease

A 'kissing bug', the insect that transmits Chagas disease

¿Por qué es tan difícil encontrar nuevos medicamentos para la enfermedad de Chagas?

"Trypanosoma cruzi es un parásito muy complejo. Puede asumir diferentes formas e infectar casi todos los tipos de células humanas. Puede esconderse en diferentes órganos, como el corazón o el intestino, y también se ha encontrado en la piel, el cerebro, el estómago e incluso en tejidos adiposos, donde muy pocos parásitos logran llegar", explica Jadel Kratz, Director de Descubrimiento y Alianzas de I+D de DNDi en América Latina.

Solo se encuentra una pequeña cantidad de parásitos en el cuerpo. Están altamente adaptados al organismo humano, evadiendo el sistema inmunológico y sobreviviendo en los tejidos durante años. Ocasionalmente, aparecen en la sangre, pero las herramientas actuales no son suficientes para detectar con precisión su presencia. Esto dificulta determinar si un medicamento es eficaz o logra la cura durante los ensayos clínicos.

Jadel Kratz, Director de Descubrimiento y Alianzas de I+D de DNDi

Jadel Kratz, Director de Descubrimiento y Alianzas de I+D de DNDi

El problema de los "biomarcadores" en la enfermedad de Chagas

Los biomarcadores son características del cuerpo —como la temperatura, la presión arterial o la presencia de anticuerpos en la sangre— que pueden medirse para evaluar una condición médica. También pueden indicar cómo responde el organismo a un tratamiento, por ejemplo, si un medicamento ha eliminado parásitos o virus.

Las herramientas actuales utilizadas para medir los biomarcadores de la enfermedad de Chagas y evaluar la eficacia de los tratamientos presentan grandes limitaciones, lo que impide a los investigadores determinar si un tratamiento realmente funciona. Uno de los métodos más comunes mide la "sororreversión". Este método consiste en monitorear la desaparición de anticuerpos en la sangre del paciente, producidos por el sistema inmunológico en respuesta al patógeno en cuestión (en este caso, Trypanosoma cruzi).

Cuando un tratamiento es eficaz, el organismo deja de producir anticuerpos, lo que convierte a la sororreversión en una herramienta confiable para evaluar la eficacia de un medicamento. Sin embargo, en la enfermedad de Chagas, pueden pasar años —o incluso décadas— para observar una disminución de los anticuerpos en adultos, incluso después de que todos los parásitos Trypanosoma cruzi hayan sido eliminados del cuerpo (lo que los médicos llaman "cura parasitológica").

"Esto significa que no podemos realizar un ensayo clínico usando únicamente la sororreversión para medir los resultados del tratamiento. Tendríamos que seguir a los pacientes durante diez años o más, lo cual es incompatible con los plazos y costos del desarrollo de medicamentos. No disponemos de ese tiempo cuando desarrollamos un nuevo medicamento", explica Ivan Scandale, Líder de Descubrimiento de DNDi.

Ivan Scandale,  Líder de Descubrimiento de DNDi

Ivan Scandale,  Líder de Descubrimiento de DNDi

Otro método frecuentemente utilizado implica medir directamente la presencia del ADN del parásito en la sangre mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Sin embargo, el Trypanosoma cruzi reside principalmente en los tejidos, con muy pocos parásitos circulando en el torrente sanguíneo. Como resultado, el método de PCR podría no proporcionar un retrato preciso de la infección. Por esta razón, no es aceptado por las autoridades regulatorias para el registro de un medicamento para la enfermedad de Chagas.

La innovación MultiCruzi

Para superar el desafío de los biomarcadores, DNDi e InfYnity Biomarkers tuvieron una idea: utilizaron una prueba desarrollada por InfYnity llamada MultiCruzi, capaz de detectar 15 anticuerpos diferentes específicos para el parásito Trypanosoma cruzi en la sangre de los pacientes. Después de diluir muestras de sangre y visualizar los anticuerpos mediante coloración, es posible analizar un mapa visual detallado de la presencia de los anticuerpos.

"El secreto detrás de este nuevo método es la dilución. Esto nos permite detectar reducciones muy sutiles en los niveles de anticuerpos, que no pueden ser identificadas con las pruebas serológicas existentes, las cuales solo proporcionan un resultado binario de sí o no. La dilución nos permite obtener una señal más detallada en comparación con la serología convencional; podemos usar esta firma de anticuerpos para predecir la futura serorreversión."
Eric Chatelain, cuyo equipo lidera el proyecto

Como los humanos reaccionan de manera diferente a un patógeno, algunos desarrollan más anticuerpos de un tipo específico que otros. "Si observamos solo un anticuerpo, podríamos pasar por alto la señal en un paciente determinado", explica Eric Chatelain. Probar 15 anticuerpos diferentes al mismo tiempo aumenta las posibilidades de detección.

Al aplicar herramientas estadísticas avanzadas para analizar el mapa visual obtenido mediante este ensayo, los científicos pueden detectar reducciones graduales en la respuesta inmunitaria a lo largo del tiempo, ayudándoles a predecir rápidamente si el tratamiento está funcionando, lo que significa que los parásitos han sido eliminados y el paciente está curado.

Para validar su modelo, Chatelain y su equipo utilizaron muestras de sangre de pacientes adultos con Chagas que participaron en el ensayo clínico BENDITA, un estudio realizado por DNDi y sus socios en Colombia y Bolivia en 2016 y 2017. Las muestras se tomaron antes del tratamiento y a los 6 y 12 meses después del tratamiento. "Estos datos nos permitieron confirmar que nuestro modelo de predicción funciona", afirma Ivan Scandale.

El método ya había mostrado resultados prometedores en la predicción de la eficacia del tratamiento en niños, para quienes la serorreversión es mucho más rápida que en adultos. Ahora, DNDi y su socio han demostrado que el ensayo multiplex MultiCruzi también funciona para adultos, siempre que se agregue la dilución al proceso. Solo un año después del tratamiento, el método permitió medir una reducción de anticuerpos entre los pacientes que recibieron el tratamiento en comparación con aquellos que no lo recibieron, una mejora significativa respecto a las pruebas serológicas convencionales.

Los hallazgos fueron publicados en noviembre de 2024 en Nature Communications.

Eric Chatelain, Head of DNDi’s Drug Discovery Programme

Eric Chatelain, Head of DNDi’s Drug Discovery Programme

¿Qué sigue?

El equipo ahora está trabajando con el Hospital Ricardo Gutiérrez, en Buenos Aires, para perfeccionar aún más el modelo. El objetivo es obtener la aprobación de las autoridades reguladoras para que MultiCruzi sea aceptado como un predictor de cura parasitológica en futuros ensayos clínicos. Esta aprobación representaría un hito importante, no solo en los esfuerzos por encontrar mejores tratamientos para la enfermedad de Chagas, sino también para los profesionales de la salud, quienes contarían con una nueva herramienta de monitoreo para evaluar si sus pacientes realmente están curados.

Esta innovación podría, por lo tanto, ser un verdadero cambio de juego. Al proporcionar una herramienta mucho más rápida y precisa para medir la eficacia de los tratamientos, el método MultiCruzi tiene el potencial de transformar la investigación sobre Chagas, trayendo esperanza a millones de personas afectadas por esta devastadora enfermedad.

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Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi) es una organización internacional sin fines de lucro que desarrolla tratamientos seguros, efectivos y asequibles para los pacientes más desatendidos.